Per la cura del glioblastoma un bersaglio epigenetico
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 20 marzo 2021.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’elemento epigenetico anomalo si ritiene che
costituisca una delle forze trainanti maggiori nell’avvio del processo di
oncogenesi. La modificazione degli istoni ha un ruolo fondamentale nella formazione
delle neoplasie e nella loro progressione. In particolare, l’alterazione dell’acetilazione
degli istoni è stata altamente associata all’espressione genica, al ciclo cellulare,
così come alla carcinogenesi.
Longzhou Zhang e
colleghi hanno scoperto nelle cellule neoplastiche del glioblastoma un
difetto di SLC30A3, fattore regolato da SE, e su questa acquisizione hanno
sviluppato uno studio che li ha condotti a suggerire una possibilità
terapeutica per questo grave e ancora inguaribile tumore cerebrale.
(Zhang L., et al. Epigenetic targeting of SLC30A3 by HDAC1 is related to the malignant phenotype
of glioblastoma. International
Union of Biochemistry and Molecular Biology – Epub ahead
of print doi: 10.1002/iub.2463, March 14,
2021).
La provenienza degli autori è la seguente: Department
of Neurosurgery, First Hospital Affiliated
to Zhengzhou University, Zhengzhou, Henan (Cina).
Il glioblastoma multiforme e l’astrocitoma
anaplastico, ossia gliomi di alto grado di malignità, costituiscono circa il
20% di tutte le neoformazioni o eteroplasie intracraniche
e l’80% delle neoplasie della glia che interessano gli emisferi cerebrali.
Nella massima parte dei casi il cervello è la sede di questi tumori, ma si
possono reperire anche nel tronco encefalico, nel cervelletto e nel midollo
spinale. Il picco di incidenza è a metà dell’età adulta, intorno ai 60 anni per
il glioblastoma e ai 46 per l’astrocitoma
anaplastico, ma nessuna età della vita è risparmiata. L’incidenza nel sesso
maschile è superiore a quella del sesso femminile, anche se non di molto:
1,6:1. Si ritiene che quasi tutti i gliomi originino come malattie sporadiche[1];
tuttavia, una recente raccolta di dati non pubblicati della nostra società
scientifica ha fatto registrare un numero significativo di casi familiari.
La prima descrizione scientifica di questa neoplasia
cerebrale risale a Virchow, anche se gli antichi
Egizi avevano già osservato tumori cerebrali all’esame necroscopico; la sua
identificazione istologica quale neoformazione gliale si deve a Bailey e Cushing,
che lo inclusero nella loro classificazione istogenetica.
Attualmente l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS, WHO) lo definisce
tumore gliale di IV grado. Nella maggior parte dei casi lo sviluppo prende
origine nella parte profonda della sostanza bianca e cresce come una massa
eterogenea che rapidamente infiltra estesamente il cervello, a volte
raggiungendo una dimensione enorme prima di giungere all’osservazione medica.
Il tumore si può estendere dalla superficie meningea
alla parete ventricolare, probabilmente rendendosi responsabile dell’incremento
di proteine nel fluido cerebro-spinale (oltre 100 mg/100 ml) e un’occasionale
pleiocitosi, da 10 a 100 cellule o più, prevalentemente linfociti. Il fluido
cerebro-spinale è comunque generalmente normale. Le cellule maligne che entrano
nel liquor solo raramente formano foci metastatici spinali o gliomatosi meningea diffusa. Le metastasi all’osso e ai
linfonodi sono rarissime, e sembra si sviluppino solo dopo craniotomia.
Circa la metà dei glioblastomi occupa più di un lobo
di un emisfero; tra il 3 e il 6% presenta foci multicentrici di crescita e
perciò simula un cancro metastatico.
La terapia, tranne i casi in cui si possa
intervenire precocemente o tempestivamente con neurochirurgia e/o radioterapia
e chemoterapia, è sostanzialmente sintomatica e
palliativa, per questo la possibilità di un nuovo approccio terapeutico, come
quello suggerito dallo studio di Longzhou Zhang e
colleghi, potrebbe essere una speranza per il prossimo futuro.
I ricercatori hanno analizzato il microarray associato
al glioblastoma dalla banca dati GEO e hanno condotto un sequenziamento ChIP-seq (chromatin immunoprecipitation-sequencing). In tal modo hanno scoperto
che SLC30A3 (solute carrier family 30 member 3),
un fattore regolato da SE (super enhancer),
era significativamente ridotto nelle cellule cancerose del glioblastoma.
La sperimentazione ha poi rivelato un altro aspetto
di notevole rilievo: l’enzima HDAC1 (histone
deacetylase 1), che è iper-espresso nei tessuti
tumorali del glioblastoma, era in grado di inibire l’espressione di SLC30A3
promuovendo de-acetilazione dell’istone H3K27ac con la modificazione della
regione SE di SLC30A3.
La validazione funzionale condotta dagli autori
dello studio ha rivelato che SLC30A3 può inibire la crescita e la diffusione
metastatica delle cellule del glioblastoma sia in vitro che in vivo,
e può attivare la via di segnalazione della MAPK per promuovere l’apoptosi
delle cellule del tumore gliale.
L’osservazione sperimentale ha poi dimostrato che l’iper-espressione
di HDAC1 causava un significativo incremento dell’attività di replicazione del
DNA, un notevole declino dell’apoptosi e dell’arresto del ciclo cellulare nelle
cellule del glioblastoma.
Da questi dati si desume la possibilità, combinando l’azione
di HDAC1 e SE su SLC30A3, di sviluppare una nuova terapia per il glioblastoma.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-20 marzo 2021
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Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Adams and Victor’s Principles of Neurology (Allan H. Ropper, Martin A. Samuels,
Joshua P. Klein, eds), p. 650, McGrawHill, New York
2014.